Sin embargo, el equipo terminó la temporada en negativo, con una derrota en penales en la final de la UEFA Europa League contra el Villarreal (11-10, camiseta del psg tras el 1-1 de los 120 minutos). Champions League (un 2-1 global que no reflejaría la superioridad del equipo hispalense a lo largo de los 180 minutos), eliminados por el Bristol City en cuartos de la EFL Cup y derrotados por el Chelsea en la final de la FA Cup. Busby rediseñó al equipo a través de la década de 1960, con la firma de jugadores como Denis Law y Pat Crerand, quienes combinados con la siguiente generación de jugadores jóvenes -que incluía a George Best- ganaron la FA Cup en 1963, tras vencer al Leicester City con un marcador de 3-1 en el antiguo estadio de Wembley. Si bien fueron vencidos en las semifinales de la FA Cup de ese año, poco después obtuvieron su 19° título en la Premier League, al empatar con Blackburn Rovers el 14 de mayo de 2011 y lograr un total de 80 puntos al final del torneo, lo que lo posicionó en solitario como el equipo más ganador de Inglaterra en lo que a títulos de liga se refiere, superando al Liverpool.
El 8 de agosto de 2010, para iniciar la nueva temporada, el Manchester United venció al Chelsea 3-1 para ganar así la Supercopa de Inglaterra. Aunque retuvieron la Supercopa de Inglaterra tras derrotar 3-2 al Manchester City -el único logro del equipo en esa campaña-, quedaron fuera de la Champions en la fase de grupos tras obtener solamente nueve puntos, suponiendo la tercera vez que el equipo mancuniano era eliminado en esa fase de la competición europea durante la gestión de Ferguson. En cuanto a otras competiciones, resultó eliminado en la tercera fase de la FA Cup, en la ronda de semifinales de la Copa de la Liga y en la ronda de cuartos de final de Champions. Eliminado por el PSG en octavos de final de la Champions League. Sin embargo, tras empezar la Premier League con 2 derrotas frente, de nuevo, al Brighton & Hove Albion (1-2) y una histórica y dolorosa derrota frente al Brentford (4-0), las sombras de la temporada anterior parecían volver.
Premier League, al finalizar solo un punto por debajo del Chelsea. En la campaña de 2012/13, volvieron a conquistar la Premier League, la 20° liga de toda su historia, con una participación notable del delantero recién fichado Robin van Persie, proveniente del Arsenal y al que contrataron por la cantidad de 24 millones GBP. Al final de la temporada, acabó en 7.º lugar en liga (64 puntos), nunca en la pelea por el título y lejos de la clasificación a Champions, suponiendo la primera vez que el equipo no clasificaba para la competición desde la temporada 1994/95, cuando todavía sólo clasificaba el campeón liguero. Al ser los campeones de Europa, se enfrentaron a Estudiantes de La Plata, los campeones sudamericanos de esa temporada, y perdieron la serie después de que Estudiantes lograra un primer triunfo de 1-0 en el estadio La Bombonera, en Buenos Aires, Argentina y un empate 1-1 en Old Trafford. Gracias a estos resultados, entre los que se incluyó una sorprendente eliminación al PSG en octavos de final de la Champions League (derrotándolo por 2-4 en el Parque de los Príncipes tras una derrota por 0-2 en Old Trafford), y a una mejora clara en el estilo de juego, el 28 de marzo de 2019, Solskjær fue nombrado mánager permanente con un contrato de tres años.
En 1967, el club descendió una vez más, después de jugar tres décadas en Primera División. En cuanto a la edición de la Champions, el club fue derrotado por el Real Madrid, por un resultado global de 3-2, en la ronda de octavos de final, tras una rigurosa expulsión de Nani en el minuto 56, que permitió remontar al equipo merengue una eliminatoria que en el momento de la expulsión tenía en contra tanto por resultado como sensaciones. Debido a estos resultados, se señaló duramente a futbolistas como Cristiano Ronaldo, a pesar de ser el máximo goleador del equipo con 24 goles en todas las competencias y debido al cambio de tendencia del equipo desde su llegada, Bruno Fernandes, que había bajado mucho su rendimiento y sus números, Paul Pogba, al que se acusó de estar más fuera que dentro del equipo (finalmente acabó yéndose como agente libre a la Juventus), Marcus Rashford y Jadon Sancho, por su bajísimo rendimiento y falta de carácter, y, especialmente, al capitán del equipo, Harry Maguire, debido a groseros errores puntuales en defensa, bajas de nivel de juego y desaprobación por parte de los aficionados.